Geenivaramu ja geneetikakeskuse osalusest harvikhaiguste ennetamisel, avastamisel ning ravis räägib professor Neeme Tõnisson, Tartu Ülikooli genoomika instituudi vanemteadur ja meditsiinigeneetik.

Kui keeruline on uurida inimese geene harvikhaiguste seisukohalt?

Väga oluline erinevus on see, kui palju meil on reaalselt haigeid ja sootuks teine teema on kandjasagedus. Paljudel inimestel esineb mingi haigus retsessiivsel kujul – st nad kannavad seda, ent ise on terved. Retsessiivne haigus on selline haigus, mille kõik geenid on kahes koopias. Kui see haiguse geenivariant on ühes geenikoopias, siis võib inimene ise olla täiesti terve, aga ta on selle haiguse kandja. Enamasti ei tea inimene ise sellest midagi. Kui nüüd see inimene loob suhte kaaslasega, kes juhtumisi on samuti selle haiguse kandja ja neil sünnib laps, ning see laps saab mõlemalt vanemalt kaasa selle geenivariandi, siis tema võib olla juba haige. Statistiliselt on haigusekandjatest vanemate paari lastest haigeid umbes üks neljandik. Samas on siin tegu ikkagi kõigest statistikaga – haigus ei pruugi tingimata avalduda, võib juhtuda ka nii, et lastestki saavad lihtsalt haigusekandjad.

Mida haruldasem haigus, seda vähem me seda põhjustavaid geenivariante tunneme. Kuna Eestis sünnib vaid paar inimest aastas mingi kindla haigusega, polegi eriti valimit, kelle peal uurida. On küll mõned erandid – näiteks tsüstilist fibroosi on uuritud üsnagi põhjalikult. Too tõbi on suhteliselt sage retsessiivne mudelhaigus, mida põhjustav geen on meile teada juba aastakümneid.

Võime küll teada geeni, aga me ei tea veel kaugeltki kõigi geenivariantide tähendust. Palju on haruldasi geenivariante, mille tähendus on ebaselge. Töö toimub geenivaramu rahvastikupõhise biopanga andmestikega. Harvikhaiguste puhul on kliinilises töös väga pikk tee jõudmaks diagnoosini ja suur osa jääbki diagnoosimata. Me otsime haigusi diagnoosikoodide abil, kuid viimased võivad olla väga varieeruvad. Näiteks ei õnnestu meil tavaliselt leida otse Fabry tõve diagnoosi, küll aga võime heal juhul leida vihjena mõne kroonilise neeruhaiguse ja sealtkaudu jõuda välja Fabry tõveni. Seetõttu on diagnooside alusel harvikhaiguseni jõudmine keeruline.

Geenivaramu biopank pakub selleks paremaid võimalusi ja seda oleme ka püüdnud kasutada. See annab päris hea ülevaate, millised võiksid Eesti kontekstis olla harvikhaigusi põhjustavad geenivariandid. Kuid selleks vajame võimalikult suurt hulka valimit ja mitte ainult haigete, vaid ka tervete oma, tuvastamaks, kui palju võiks Eestis olla mingi haiguse varjatud kandjaid.

Üha rohkem täiustuvad andmebaasid võimaldavad harvikhaigustega rohkem tegeleda.

Kui geenivaramu andmebaasidega on liitunud sajad tuhanded inimesed, siis see juba annab võimaluse hakata haiguste osas mingit pilti looma ja vastavaid geene kaardistama.

Geenivaramu tegeleb laiade masside geeniuuringutega, mitte niivõrd peredega. Kliiniline töö toimub teistmoodi. Näiteks antakse meile lahendada ebaselge haigusjuhtum. Ühe võimalusena tekib küsimus, et kas sellel patsiendil võiks olla mingi harvikhaigus, ja seda hakatakse otsima. Varem otsiti üksikute geenide kaupa, tänapäeval reeglina alustatakse otsimist geenipaneelidest. Kliinikumis on kasutusel suured sekveneerimise paneelid, kus on peal tuhanded geenid. Need vaadatakse läbi teatud gruppide kaupa – mingite haiguste kontekstis on need geenid kokku grupeeritud ja sealtkaudu püüamegi leida haiguse põhjust. Mõnikord on juba teada, et selle pere sees esineb teatud haiguse geenivariant. Eelinfo olemasolul on otsimine lihtsam.

Hetkel on Geenivaramul olemas 200 000 eestimaalase geenikaardid. Oleme katsetanud teatud harvikhaiguste osas, et kas suudaksime neid geenivaramust üles leida. Siia kuuluvad mõned lüsosomaalsed ainevahetushaigused, samuti oleme katsetanud, kas leiaksime üles geenid, mis põhjustavad näiteks Pompe’i tõbe – too haigus põhjustab skeletilihaste nõrkust, mis võib avalduda ka hilisemas elueas.

Kuna harvikhaiguseid on tuhandeid, on see sisuliselt nõela otsimine heinakuhjast. Lootused on rajatud eeskätt geeniandmebaaside täiustamisele – mida rohkem on meil eelnevalt andmeid, seda lihtsam on geene otsida. Suur osa geene on endiselt tuvastamata, seda isegi ühe konkreetse haiguse piires.

Geenivaramu teeb koostööd klinitsistidega (s.o kliinikus töötav arst). Geenivaramu andmebaasi satub rohkem terveid või kergemate haigustunnustega isikuid, seevastu kliinilises töös puututakse kokku raskemate vormidega. Muidugi on neidki inimesi, kes on andnud oma geeniproovi nii Geenivaramusse kui sattunud ka klinitsisti juurde. Pooldan väga seda, et Geenivaramust võiks perekond teha päringuid laadis, et kas teil üht või teist haigust on uuritud. Kliinilises töös on võimalik kasutada meilt saadud andmestikku, kui see konkreetse haiguse kohta juba loodud on.

Geenivaramu on üldjoontes siiski teadustöö andmebaas. Otseste perekonda puudutavate terviseprobleemidega tegeleb kliinikus arst.

Kas Eesti Geenivaramu andmebaas on vaid Eesti riigi piires? Kuidas on rahvusvahelise koostööga?

Eesti andmebaasid on ikka Eesti geenidoonoritest. Küll aga me saame neid võrrelda rahvusvaheliste andmebaasidega.

Meil on teada tervete isikute geenivariandid. Kui leitakse mõni haruldane geenivariant, siis alati vaadatakse esiteks, et kui palju seda tervetel isikutel üldse on. Saame arvutiprogrammi abil ennustada, kuidas see geenivariant geeni mõjutab, aga teine pool selle haigusseose hindamisel on see, et vaadata, kui palju esineb seda varianti tervetel inimestel.

Kui on nt dominantne haigus, siis eeldame, et geenivariant on seotud haigusriskiga ja sel juhul võibki meil tegemist olla harvikhaigusega – ehk sellisega, mida tervetel tuleb väga harva ette.

Teeme tihedat koostööd teiste riikide uuringukeskustega. Üks tuntumatest on Suurbritannia biopank, mis oma andmeid meiega aktiivselt jagab. Teiseks võib välja tuua koostöö soomlaste FinnGen projektiga, mis on analoogne meie Geenivaramuga. Kui üks pool on avastanud mingid leiud, siis võib ta paluda teha koostööpartneril kordusuuringuid, kontrollimaks, kas leiud ka teisel pool paika peavad.

Lihtsam on rääkida keskmise sagedusega haigustest, kuna neid on Geenivaramus tänu suuremale valimile suudetud rohkem läbi töötada. Siia kuuluvad ühe kindla geeniga seotud haigusega nagu näiteks perekondlik hüperkolesteroleemia või perekondlik rinna- või munasarjavähk, samuti Lynchi sündroom, mis oma olemuselt on perekondlik soolevähk. Geeniuuringutega on juba tuvastatud sadu ja sadu nende haiguste kandjaid, kusjuures inimesed ise tundsid end tervena. Paljudel inimestel võib olla mõni harvikhaigus, ent kuna see esineb kergel kujul, ei minda sellega arsti juurde või ei oska arst seda diagnoosida.

Eestis on käimas riiklik pilootprojekt, mida rahastatakse Eesti Teadusagentuuri poolt Euroopa Regionaalarengu Fondi programmi RITA vahenditest. Tolle projekti kliinilises etapis saadetakse kutsed rohkem kui tuhandele Eesti Geenivaramu geenidoonorile, kes on geeniandmete alusel välja valitud, kuna neil on leitud soodumus rinna- või munasarjavähile. Selline on üks mudel, kuidas biopanka kogutud andmetest on inimesele kasu.

Kas geene saab ravida?

Mingil määral jah, ehkki geenide mõjutamine on keeruline. Siin peaks appi tulema suunatud ravimid, ehk siis personaalsed, konkreetselt just sellele inimesele või perekonnale disainitud ravimid. Ent see on väga kallis ja jääb kalliks ilmselt ka tulevikus.

Osa geneetiliste haiguste puhul on küll olemas ravimeid, mis suudavad mingite väikeste molekulidega või ka lihtsalt mingit ainevahetuse rada mõjutades niisuguse geenidefekti olemasolu või mõju vähendada. Geeni enda ravimine on küll keeruline, aga geenidefekti mõju ravimine ei ole utoopia.

Vähiravis on juba turule jõudnud konkreetsele inimesele suunatud ravimid...

Jah. Põhimõtteliselt on iga vähi taga geenimuutused. Aga need võivad olla kas pärilikud või elu jooksul omandatud.

Pärilik foon võib olla üks paljudest markeritest. Räägitakse polügeensest pärilikkusest, polügeensetest riskiskooridest. See võib olla vaid ühe geeni defekt, nagu ka juba mainitud perekondlik rinna- või munasarjavähk või Lynchi sündroom. Aga kindlasti on vähi puhul ka koes tekkinud muutused. Teatud pärilike geenidefektide puhul võib olla oma suunatud ravi ja on ka ravimid selliste omandatud geenidefektide jaoks.

Kas ka elu jooksul tekkinud geeniviga võib järglastele päranduda?

Vähikoes tekkinud geenivead reeglina ei ole pärilikud. See mõjutab ikkagi vaid seda ühte kudet. Rakud võivad küll metastaseeruda, levides erinevatesse kohtadesse kehas, aga sugurakke see üldiselt ei mõjuta.

On teine liik muutusi, de novo ehk „uusmuutused“, mis võivad toimuda elu jooksul sugurakkudes. Vanema sugurakus tekkinud muutus jõuab järglaseni ja laps võib sündida haigena. Ka harvikhaiguste taga on päris palju selliseid uustekkelisi muutusi. Kui vanem on terve, aga tema sugurakkudes on toimunud muutus ja see on kandunud üle järglasele, siis võib see päranduda veelgi edasi, ka lapselastele. Kui laps on selle geenimuutuse tõttu haige, siis on tõenäoliselt ka tema sugurakud haaratud ja sel juhul võib haigus kanduda omakorda edasi. Üsna palju on selliseid väikeseid genoomseid muutuseid, mis võivad tekkida spontaanselt, vaid teatud genoomi piirkondades ja samas nende kandjad võivad neid edasi pärandada oma lastele.

Aga kui paar on mõlemad vigase geeni kandjad ja on oht, et neil sünnib haige laps, kuidas soovitate neil talitada?

Siin on vahe, kas me juba teame, on nad kandjad või ei tea. Me kõik kanname tegelikult mingit arvu vigaseid geenivariante, aga puhtstatistiliselt satub inimene teise samasuguse partneriga kokku harva – seepärast ongi tegu harvikhaigustega.

Me kõik kanname tegelikult mingit arvu vigaseid geenivariante.

Aga kui me juba teame paari geenikandlusest, siis loomulikult on vanematele võimalik pakkuda informeeritud valikuid. On olemas sünnieelse diagnostika võimalused ning viimasel ajal on juurde tulnud ka embrüodiagnostika. Viimast rakendatakse tasapisi juba ka Eestis, haigekassa on nende uuringute teostamiseks loa andnud.

Mõnes riigis toimuvad kõikidele kodanikele mõeldud suured kandjate sõeluuringud. Eestis on hetkel selline praktika, et kandlust uurime vaid nende paaride puhul, kus ühel vanematest on juba teada mingi haiguse geenikandlus – siis uuritakse ka tema partnerit sama haiguse kandluse suhtes. Seda teeme ka siis, kui suguvõsas on sündinud haige laps.

Näiteks Iisraelis uuritakse kõiki paare teatud haiguste kandluse osas ja nende laialdased kandlusuuringud on jõudnud sünnieelse pereplaneerimise ja -nõustamise programmi. See kõik on neil tervishoiusüsteemi poolt kinni makstud ja positiivse leiu korral pakutakse kõikvõimalikke protseduure: sünnieelne diagnostika, embrüodiagnostika jm. Minu arvates on see üks suund, kuhupoole ka Euroopa võiks liikuda.

Eesti suur pluss on, et meil ei ole väga palju sugulusabielusid. Aškenazi juutidel on olnud kombeks sugulastevahelised abielud ja see on neile kaasa toonud teatud haiguste oluliselt suurema sageduse. Tänu tihedale läbikäimisele teiste rahvastega nii ajaloos kui ka olevikus püsib eestlaste seas harvikhaiguste sagedus suhteliselt madal.

Arvan, et iseenesest ei takista miski ka Eestis juba lähiajal hakata pakkuma kandlusuuringuid, kasvõi näiteks tsüstilise fibroosi puhul. Üks võimalus on teha vastsündinute sõeluuringuid. Teine moodus on pakkuda kandjate uuringut teatud sagedaste geenivariantide suhtes, need testid ei ole väga kallid.

Suurte geenipaneelide uuring on kallis, täisgenoomi või eksoomi uuringu hinnad kliinilises töös kõiguvad 1000–2000 euro vahel. Kuid alati ei peagi tegema täisuuringut, saame otsida ka ainult kindlaid geenivariante.

Kui inimesed soovivad teha geeniuuringuid konkreetse haiguse suhtes, kas Eestis on selleks võimalus?

Kliinilises töös tuleb lähtuda eeskätt näidustustest, mistõttu Eestis hetkel seda väga ei tehta – kui just suguvõsas pole ühtegi haiget või teadaolevat haigusekandjat ega sugulusabielu. Kui inimene ise on väga-väga huvitatud, siis oleme teatud kandlusi uurinud küll, kuid väikeses mastaabis.

Muidu on kõik võimalused Eestis põhimõtteliselt olemas. Kui tahaksime juurutada kandlusuuringuid laiemas mastaabis, eeldab see kõigi osapoolte – geneetikute, patsiendiorganisatsioonide, rahastajate, haigekassa – koostööd. Loomulikult tooks see geneetikutele kaasa uusi väljakutseid, eeskätt hulga inimeste nõustamise sujuva organiseerimise vallas. Samas vajadus selle järele kasvab.

Sellist „garaažigeneetikat“ on ka juba tulemas, et inimesel on mingid geeniandmed ja ta palub mõnes firmas neid tõlgendada stiilis, et mul on üks huvitav geenivariant ja kas saaksite selgitada, mida see tähendab.

Biopanga poolelt vaadates näeme, et sama geenivariant võib esineda paljudel inimestel ja enamus ei ole ju reaalselt haiged. See on geneetikutele suur väljakutse – püüda mõista, miks nii. Kas lisaks geenileiule eksisteerivad veel muud faktorid, mis annavadki kokku raske haigusjuhu? Siin on COVID-19 näide väga hea iseloomustamaks olukorda – kandjaid on palju, reaalselt haigestunuid vähe ja raskelt põdejaid, kes intensiivi jõuavad, on veelgi vähem. Miks see nii on?

Püüame mõista, mida teatud geenivariant inimesega teeb.

Meie töö on mõista, mida teatud geenivariant inimesega teeb. Kui tekib põhjus suunata perekond meditsiinigeneetiku juurde, siis sellist võimalust me ka pakume.

Ilmselt saab tulevikus väga oluline olema meditsiinivaldkonna, meditsiinigeneetika ja biopanga omavaheline koostöö. Haiguste geneetika laieneb erinevate valdkondade kasutusse. Meditsiinigeneetikutel võiks olla ligipääs sellistele geeniandmetele, mis iseloomustavad leide rahvastiku tasandil ja vastupidi – meie Geenivaramus sooviksime teada, mida on leitud haigetel peredel.

Kas sooviksite veel midagi lisada?

Eestis uuendatakse praegu Tervise infosüsteemi. Hetkel on meie terviseandmebaasid väga killustatud: teatud andmed on küll koondatud näiteks kliinikumis ühte keskusesse, aga geeniandmed kipuvad digiloos kahjuks kaduma minema.

Lahtiseletatult – laborianalüüsidel on klassikaliselt risttabelid, ühes küljes on ajatelg ja teises tehtud analüüsid. Ning kui analüüs on tehtud kümne aasta eest, siis on ta jäänud kuhugi peitu. Toetame väga seda, et geneetilise riski faktorid oleksid kogu aeg kättesaadavad ja hõlpsalt ülesleitavad, sõltumata sellest, mis ajal need tehtud on.

Teine probleem on minu meelest see, et kui on teada mõni haigusekandjast pereliige, siis kuidas me kaardistame täpsemalt, et keda sealt perest veel uurida tuleks. Me ei tea sedagi, kas neid on leiu avastamisest üldse teavitatud. Muidugi on pere enda otsus, kas nad soovivad saada infot või mitte, aga meie, geneetikud, tahaksime vähemalt sedagi teada, kellega leiu avastamisel ühendust võtta tuleks ja kas nendega juba on seda tehtud või mitte.

Kavas on luua harvikhaiguste või geneetiliste haiguste register. Kuulun ka ise Eesti Arstide Liitu ja olen seal püüdnud registri loomise vajadust Tervise infosüsteemide arenduse kontekstis välja tuua. Sotsiaalministeeriumi e-teenuste asekantsler Kalle Killar on üks neist, kes koordineerib uue põlvkonna Tervise infosüsteemi arendust. Soovitan Eesti Puuetega Inimeste Kojal patsiendiorganisatsioonina selle infosüsteemi arendamise vastu huvi tunda ja oma aktiivsust üles näidata – see on teie endi kasuks.